Von Hanna Brockelmann, Iska Kruger, Holger Latsch und Mona Tawab/Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) hat im Rahmen der Rezepturringversuche die Stabilitat der Zubereitungen Prednisolon 0,25 Prozent und Prednisolonacetat 0,25 Prozent gepruft, jeweils in Kombination mit Salicylsaure 5,0Prozent in Wollwachsalkoholcreme DAB. Schwach wirksame Externsteroide wie Prednisolon und Prednisolonacetat werden vor allem zur Behandlung der atopischen Dermatitis, des Kontaktekzems, Lichtdermatosen und unspezifischer Hautveranderungen eingesetzt. Der NRF-Rezepturhinweis Prednisolon zur Anwendung auf der Haut empfiehlt bei wasserhaltigen Zubereitungen in jedem Fall Prednisolon gegen Prednisolonacetat auszutauschen, da das suspensierte Prednisolon in wasserhaltigen Grundlagen eine mangelnde physikalische Stabilitat aufgrund einer Umkristallisation zum Prednisolon-Sesquihydrat aufweist. Fruhere Stabilitatsuntersuchungen des ZL zeigten, dass eine 0,25-prozentige Zubereitung von Prednisolon in Anionischer Hydrophiler Creme DAB (fruhere Bezeichnung: Wasserhaltige Hydrophile Salbe DAB) nicht stabil ist, da bereits nach 24 Stunden bei Lagerung im Klimaschrank bei 25 C und 60Prozent relative Feuchte (r.F.) nadelformige Kristalle nachgewiesen werden konnten. Allerdings konnte in einer 0,25-prozentigen Prednisolon-Zubereitung in Wollwachsalkoholcreme DAB (fruhere Bezeichnung: Wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe DAB) kein Kristallwachstum beobachtet werden. Somit ist fraglich, ob generell empfohlen werden kann, stets Prednisolonacetat in wasserhaltigen Zubereitungen zu verwenden. Des Weiteren wird in der Literatur eine mangelnde Stabilitat von Prednisolon in Zubereitungen mit sehr niedrigem pH-Wert diskutiert. In der Tabelle Wirkstoffprofile (in den Tabellen fur die Rezeptur DAC/NRF) werden als rezeptierbare pH-Bereiche fur Prednisolon 3 bis 6,5 und fur Prednisolonacetat 3 bis 7 angegeben. Im Allgemeinen wird aber eine gewisse Stabilitat bei niedrigerem oder hoherem pH-Wert nicht ausgeschlossen. Vor diesem Hintergrund wurden begleitend zum Rezepturringversuch Prednisolon 0,25 Prozent und Salicylsaure 5,0 Prozent in Wollwachsalkoholcreme DAB folgende Zubereitungen hinsichtlich ihrer Stabilitat und Partikelgro?e uber sechs Monate lang untersucht: Als Positiv-Kontrolle des Kristallwachstums diente erneut Prednisolon 0,25Prozent in Anionischer Hydrophiler Creme DAB. Weiterhin wurde zum Vergleich Prednisolonacetat 0,25 Prozent in Anionischer Hydrophiler Creme DAB mikroskopisch betrachtet. Alle Prufmuster wurden mit Fantaschale und Pistill hergestellt, wobei jeweils die Wirkstoffe vorgelegt und mit einer kleinen Menge unkonservierter Fertiggrundlage angerieben wurden. Anschlie?end wurde der Anreibevorgang durch Zugabe weiterer Anteile der Grundlage fortgesetzt. Falls erforderlich wurden die Salicylsaure-haltigen Zubereitungen uber den Dreiwalzenstuhl gegeben, um Pulveragglomerate ausschlie?en zu konnen. Nach der Herstellung wurde von jeder Zubereitung der pH-Wert ermittelt (Tabelle 1). Die Zubereitungen wurden im Klimaschrank bei Raumtemperatur (25 C, 60 Prozent r.F.) sowie im Kuhlschrank (2 bis 8 C) uber einen Zeitraum von sechs Monaten in Spenderdosen gelagert. Ein Teil der Zubereitungen wurde arbeitstaglich geoffnet und ein etwa 1cm langer Cremestrang entnommen, um die tagliche Entnahme durch den Patienten zu simulieren (In-Use-Stabilitat). Die Zubereitungen mit Anionischer Hydrophiler Creme DAB wurden im Klimaschrank bei 25 C und 60 Prozent r.F. gelagert. Die analytische Untersuchung erfolgte mittels ZL-validierter HPLC-UV-Analytik. Die Wirkstoffgehalte der ungeoffneten Proben (Non-In-Use-Proben) wurden nach 7, 14, 21, 28 Tagen und nach 3 und 6Monaten bestimmt, die der In-Use-Proben nach 7, 14, 21, 28 und 42 Tagen. Zur Untersuchung des Wirkstoffgehalts wurden von jedem Ansatz eine Probe an einer tiefen und einer oberflachlichen Stelle der Kruke entnommen. Die Gehaltsbestimmung wurde als Doppelbestimmung durchgefuhrt. Am Startzeitpunkt (t0) wurden pro Zubereitung direkt nach der Herstellung sechs Proben von unterschiedlichen Stellen der Fantaschale entnommen, getrennt aufgearbeitet und untersucht. Dadurch wurde sichergestellt, dass der Wirkstoff beziehungsweise die Wirkstoffe homogen verteilt in der Zubereitung vorlagen und fur die Untersuchung verwendet werden konnten. Die Homogenitat war gegeben, wenn die Wirkstoffgehalte der sechs Proben nicht mehr als 5 Prozent vom gemeinsamen Mittelwert abwichen. Des Weiteren wurden die Zubereitungen hinsichtlich des Kristallwachstums mikroskopisch untersucht. Folgende Anforderungen mussten erfullt sein: Alle Zubereitungen, bei denen Wollwachsalkoholcreme DAB als Grundlage verwendet wurde und beide Wirkstoffe eingearbeitet wurden, wiesen uber den jeweiligen gepruften Zeitraum (sechs Monate bei den Non-In-Use- Proben und 42 Tage bei den In-Use-Proben) Cortison Stoßtherapie und Pille 2021 keine Gehaltsminderung von Prednisolon beziehungsweise Prednisolonacetat und Salicylsaure auf. Dabei zeigten sich beim Wirkstoffgehalt weder zwischen der Lagerung bei Raumtemperatur (25 C, 60 Prozent r.F.) und bei erniedrigter Temperatur im Kuhlschrank (2 bis 8 C) noch zwischen den In-Use- und den Non-In-Use-Proben ein Unterschied. Die Wollwachsalkoholcreme-Zubereitungen, in die jeweils nur das Externsteroid eingearbeitet wurde, wurden nur hinsichtlich der In-Use-Stabilitat gepruft. Dabei zeigte sich beim Wirkstoffgehalt kein Unterschied zwischen der Lagerung bei Raumtemperatur und bei erniedrigter Temperatur im Kuhlschrank. Da laut Literatur sowohl Prednisolon als auch Prednisolonacetat im schwach Sauren ihr Stabilitatsoptimum haben, ist davon ausgehen, dass diese Zubereitungen uber sechs Monate stabil sind. Alle Wirkstoffgehalte blieben uber den gesamten Untersuchungszeitraum bei etwa 100 Prozent 6 Prozent stabil und lagen somit innerhalb der fur die in Apotheken hergestellten Arzneimittel ublichen Spezifikationsgrenze von 90,0bis 110,0 Prozent. Auch die mikroskopische Untersuchung zeigte keinen Unterschied der Zubereitungen mit Wollwachsalkoholcreme DAB. Keine Zubereitung zeigte innerhalb von sechs Monaten ein Kristallwachstum. Erwartungsgema? verhielten sich die Zubereitungen mit Anionischer Hydrophiler Creme DAB abweichend. In den Prednisolon-haltigen Zubereitungen konnten bereits nach 24Stunden nadelformige Kristalle nachgewiesen werden, deren Wachstum innerhalb der sechs Monate stark anstieg, wohingegen die Prednisolonacetat-haltige Zubereitung uber sechs Monate kein Kristallwachstum zeigte (Tabelle 2). Die Kombination von Salicylsaure und Prednisolon ist laut dem Kommentar im NRF-Rezepturenfinder des Laboratorium des Deutschen Arzneimittel-Codex/ Neuen Rezeptur Formulariums (DAC/NRF) zum Eintrag Prednisolon 0,25 Prozent Salicylsaure 5 Prozent Wollwachsalkoholcreme DAB moglich. Informationen zur Wirkstoffkombination und der Stabilitat stammen aus ehemaligen SR-Vorschriften. Diese geben eine Aufbrauchsfrist von drei Monaten im Kuhlschrank an Cortison Stoßtherapie und Pille 2020. Laut DAC/NRF ist daher fur eine bei Raumtemperatur aufbewahrte Zubereitung eine Aufbrauchsfrist von vier Wochen vertretbar. Durch die vorliegende Stabilitatsuntersuchung kann nun fur eine bei Raumtemperatur oder im Kuhlschrank gelagerte Zubereitung eine Aufbrauchsfrist von sechs Monaten empfohlen werden (Tabelle3). Dies gilt fur alle untersuchten Zubereitungen, bei denen Wollwachsalkoholcreme DAB als Grundlage verwendet wurde. Das Kristallwachstum in der Anionischen Hydrophilen Creme DAB scheint nicht durch den pH-Wert begunstigt worden zu sein, da der ermittelte pH-Wert dieser Zubereitung innerhalb des pH-Bereichs der beiden Zubereitungen mit Wollwachsalkoholcreme DAB liegt, die stabil waren. Vielmehr scheint der Wassergehalt der Grundlage ursachlich zu sein. Die Anionische Hydrophile Creme DAB besitzt einen Wassergehalt von 70 Prozent, im Vergleich dazu besitzt die Wollwachsalkoholcreme DAB einen Wassergehalt von 50 Prozent. In einer zukunftigen Stabilitatsuntersuchung soll das Kristallwachstum von Prednisolon in wasserhaltigen Grundlagen untersucht werden.